કોવિડ માટે Pfizer ની mRNA રસીએ રિબોન્યુક્લિક એસિડ (RNA) નો ઉપચારાત્મક લક્ષ્ય તરીકે ઉપયોગ કરવાનો જુસ્સો ફરી પ્રજ્વલિત કર્યો છે.જો કે, નાના અણુઓ સાથે આરએનએને લક્ષ્ય બનાવવું અત્યંત પડકારજનક છે.

આરએનએમાં માત્ર ચાર બિલ્ડીંગ બ્લોક્સ છે: એડેનાઇન (એ), સાયટોસિન (સી), ગુઆનાઇન (જી), અને યુરાસિલ (યુ) જે ડીએનએમાં જોવા મળતા થાઇમિન (ટી)ને બદલે છે.આ દવાની પસંદગીને લગભગ દુસ્તર અવરોધ બનાવે છે.તેનાથી વિપરિત, 22 કુદરતી એમિનો એસિડ છે જે પ્રોટીન બનાવે છે, જે સમજાવે છે કે મોટાભાગની પ્રોટીન-લક્ષિત દવાઓ શા માટે પ્રમાણમાં સારી પસંદગી ધરાવે છે.

આરએનએનું માળખું અને કાર્ય

પ્રોટીનની જેમ, આરએનએ પરમાણુઓ ગૌણ અને તૃતીય માળખું ધરાવે છે, જેમ કે નીચેની આકૃતિમાં બતાવ્યા પ્રમાણે.જો કે તેઓ સિંગલ-ચેઈન મેક્રોમોલેક્યુલ્સ છે, તેમનું ગૌણ માળખું આકાર લે છે જ્યારે બેઝ પેરિંગને કારણે બલ્જેસ, લૂપ્સ અને હેલીસિસ થાય છે.પછી, ત્રિ-પરિમાણીય ફોલ્ડિંગ આરએનએની તૃતીય રચના તરફ દોરી જાય છે, જે તેની સ્થિરતા અને કાર્ય માટે જરૂરી છે.

આકૃતિ 1. આરએનએનું માળખું

ત્યાં ત્રણ પ્રકારના આરએનએ છે:

• મેસેન્જર RNA (mRNA)ડીએનએમાંથી આનુવંશિક માહિતીનું અનુલેખન કરે છે અને રાઈબોઝોમ પર આધાર ક્રમ તરીકે સ્થાનાંતરિત થાય છે;l
• રિબોસોમલ RNA (rRNA)તે પ્રોટીન-સંશ્લેષણ કરનારા ઓર્ગેનેલ્સનો એક ભાગ છે જેને રાયબોઝોમ કહેવાય છે, જે સાયટોપ્લાઝમમાં નિકાસ કરવામાં આવે છે અને mRNA માં માહિતીને પ્રોટીનમાં અનુવાદિત કરવામાં મદદ કરે છે;
• ટ્રાન્સફર આરએનએ (ટીઆરએનએ)mRNA અને એમિનો એસિડ સાંકળ વચ્ચેની કડી છે જે પ્રોટીન બનાવે છે.

રોગનિવારક લક્ષ્ય તરીકે આરએનએને લક્ષ્ય બનાવવું ખૂબ જ આકર્ષક છે.એવું જાણવા મળ્યું છે કે આપણા જીનોમનો માત્ર 1.5% આખરે પ્રોટીનમાં અનુવાદિત થાય છે, જ્યારે 70%-90% આરએનએમાં ટ્રાન્સક્રાઈબ થાય છે.આરએનએ અણુઓ તમામ જીવંત જીવો માટે સૌથી મહત્વપૂર્ણ છે.ફ્રાન્સિસ ક્રિકના "કેન્દ્રીય સિદ્ધાંત" અનુસાર, આરએનએની સૌથી મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ડીએનએમાંથી આનુવંશિક માહિતીને પ્રોટીનમાં અનુવાદિત કરવાની છે.આ ઉપરાંત, આરએનએ અણુઓમાં અન્ય કાર્યો પણ છે, જેમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છે:

• પ્રોટીન સંશ્લેષણમાં એડેપ્ટર પરમાણુઓ તરીકે કામ કરવું;l
• ડીએનએ અને રિબોઝોમ વચ્ચે સંદેશવાહક તરીકે સેવા આપવી;l
• તેઓ તમામ જીવંત કોષોમાં આનુવંશિક માહિતીના વાહક છે;l
• યોગ્ય એમિનો એસિડની રિબોસોમલ પસંદગીને પ્રોત્સાહન આપવું, જે નવા પ્રોટીનના સંશ્લેષણ માટે જરૂરી છેvivo માં.

એન્ટિબાયોટિક્સ

1940 ના દાયકાની શરૂઆતમાં શોધ થઈ હોવા છતાં, 1980 ના દાયકાના અંત સુધી ઘણા એન્ટિબાયોટિક્સની ક્રિયા કરવાની પદ્ધતિ સ્પષ્ટ કરવામાં આવી ન હતી.એવું જાણવા મળ્યું છે કે એન્ટિબાયોટિક્સનો મોટો હિસ્સો બેક્ટેરિયાના રાઈબોઝોમ સાથે જોડાઈને યોગ્ય પ્રોટીન બનાવવાથી અટકાવે છે, જેનાથી બેક્ટેરિયાનો નાશ થાય છે.

ઉદાહરણ તરીકે, એમિનોગ્લાયકોસાઇડ એન્ટિબાયોટિક્સ 16S rRNA ની A-સાઇટ સાથે જોડાય છે, જે 30S રાઇબોઝોમ સબ્યુનિટનો ભાગ છે, અને પછી બેક્ટેરિયાના વિકાસમાં દખલ કરવા પ્રોટીન સંશ્લેષણમાં દખલ કરે છે, જે આખરે કોષ મૃત્યુ તરફ દોરી જાય છે.A-સાઇટ એમિનોસીલ સાઇટનો સંદર્ભ આપે છે, જેને tRNA સ્વીકારનાર સાઇટ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે.એમિનોગ્લાયકોસાઇડ દવાઓ વચ્ચેની વિગતવાર ક્રિયાપ્રતિક્રિયા, જેમ કેપેરોમોમાસીન, અને ની A-સાઇટઇ. કોલીઆરએનએ નીચે બતાવેલ છે.

આકૃતિ 2. પેરોમોમાસીન અને એ-સાઇટ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઇ. કોલીઆરએનએ

કમનસીબે, એમિનોગ્લાયકોસાઇડ દવાઓ સહિત ઘણા એ-સાઇટ અવરોધકોમાં નેફ્રોટોક્સિસિટી, ડોઝ-આધારિત અને ચોક્કસ બદલી ન શકાય તેવી ઓટોટોક્સિસિટી જેવી સલામતી સમસ્યાઓ છે.આ ઝેરી તત્વો આરએનએ નાના અણુઓને ઓળખવા માટે એમિનોગ્લાયકોસાઇડ દવાઓમાં પસંદગીના અભાવનું પરિણામ છે.

નીચેની આકૃતિમાં બતાવ્યા પ્રમાણે: (a) બેક્ટેરિયાનું માળખું, (b) માનવ કોષ પટલ અને (c) માનવ મિટોકોન્ડ્રીયલ એ-સાઇટ ખૂબ સમાન છે, જે A-સાઇટ અવરોધકોને તે બધા સાથે જોડે છે.

આકૃતિ 3. બિન-પસંદગીયુક્ત A-સાઇટ અવરોધક બંધનકર્તા

ટેટ્રાસાયક્લાઇન એન્ટિબાયોટિક્સ પણ આરઆરએનએની એ-સાઇટને અટકાવે છે.તેઓ પસંદગીયુક્ત રીતે Mg સાથે સંકુલિત 30S સબ્યુનિટ પર હેલિકલ પ્રદેશ (H34) સાથે ઉલટાવીને બેક્ટેરિયલ પ્રોટીન સંશ્લેષણને અટકાવે છે.²⁺.

બીજી તરફ, મેક્રોલાઈડ એન્ટિબાયોટિક્સ નેસેન્ટ પેપ્ટાઈડ્સ (NPET) માટે બેક્ટેરિયલ રાઈબોઝોમ ટનલની બહાર નીકળવાની જગ્યા (ઈ-સાઈટ) નજીક બાંધે છે અને તેને આંશિક રીતે અવરોધે છે, જેનાથી બેક્ટેરિયલ પ્રોટીન સંશ્લેષણ અટકાવે છે.છેલ્લે, oxazolidinone એન્ટિબાયોટિક્સ જેમ કેલાઇનઝોલિડ(Zyvox) બેક્ટેરિયલ 50S રિબોસોમલ સબ્યુનિટમાં ઊંડા ફાટ સાથે જોડાય છે, જે 23S rRNA ન્યુક્લિયોટાઇડ્સથી ઘેરાયેલું છે.

એન્ટિસેન્સ ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ્સ (ASO)

એન્ટિસેન્સ દવાઓ રાસાયણિક-સંશોધિત ન્યુક્લીક એસિડ પોલિમર છે જે આરએનએને લક્ષ્ય બનાવે છે.તેઓ લક્ષ્ય mRNA સાથે જોડાવા માટે વોટસન-ક્રિક બેઝ પેરિંગ પર આધાર રાખે છે, જેના પરિણામે જીન સાયલન્સિંગ, સ્ટેરિક બ્લોકેડ અથવા સ્પ્લિસિંગ ફેરફાર થાય છે.ASOs સેલ ન્યુક્લિયસમાં પૂર્વ-RNAs અને સાયટોપ્લાઝમમાં પરિપક્વ mRNAs સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરી શકે છે.તેઓ એક્સોન્સ, ઇન્ટ્રોન્સ અને અનઅનુવાદિત પ્રદેશો (UTR) ને લક્ષ્ય બનાવી શકે છે.આજની તારીખે, એફડીએ દ્વારા એક ડઝનથી વધુ ASO દવાઓને મંજૂરી આપવામાં આવી છે.

આકૃતિ 4. એન્ટિસેન્સ ટેકનોલોજી

RNA ને લક્ષ્ય બનાવતી નાની પરમાણુ દવાઓ

2015 માં, નોવાર્ટિસે અહેવાલ આપ્યો કે તેઓએ બ્રાનાપ્લમ નામના SMN2 સ્પ્લિસિંગ રેગ્યુલેટરની શોધ કરી છે, જે U1-પ્રી-mRNA ના જોડાણને વધારે છે અને SMA ઉંદરને બચાવે છે.

બીજી તરફ, PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) ને 2020 માં FDA દ્વારા SMA ની સારવાર માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી.બ્રાનાપલમની જેમ, રિસ્ડિપ્લમ પણ કાર્યાત્મક SMN પ્રોટીન ઉત્પન્ન કરવા સંબંધિત SMN2 જનીનોના વિભાજનને નિયંત્રિત કરીને કાર્ય કરે છે.

આરએનએ ડિગ્રેડર્સ

આરબીએમ એટલે આરએનએ-બંધનકર્તા મોટિફ પ્રોટીન.અનિવાર્યપણે, ઇન્ડોલ સલ્ફોનામાઇડ એક મોલેક્યુલર એડહેસિવ છે.તે પસંદગીપૂર્વક RBM39 ને CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase માં ભરતી કરે છે, RBM39 પોલીયુબીક્વિટીનેશન અને પ્રોટીન ડિગ્રેડેશનને પ્રોત્સાહન આપે છે.આનુવંશિક અવક્ષય અથવા RBM39 નું સલ્ફોનામાઇડ-મધ્યસ્થી અધોગતિ નોંધપાત્ર જીનોમ-વ્યાપી વિભાજન અસામાન્યતાઓને પ્રેરિત કરે છે, જે આખરે કોષ મૃત્યુ તરફ દોરી જાય છે.

આરએનએ-પ્રોટેક્સ આરએનએ-બંધનકર્તા પ્રોટીન (આરબીપી) ને ડિગ્રેજ કરવા માટે વિકસાવવામાં આવે છે.PROTAC E3 લિગેસ લિગાન્ડને RNA લિગાન્ડ સાથે જોડવા માટે લિંકરનો ઉપયોગ કરે છે, જે RNA અને RBPs સાથે જોડાય છે.આરબીપીમાં માળખાકીય ડોમેન્સ હોય છે જે ચોક્કસ ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ સિક્વન્સ સાથે જોડાઈ શકે છે, તેથી આરએનએ-પ્રોટેક રસના પ્રોટીન (પીઓઆઈ) માટે લિગાન્ડ તરીકે ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ ક્રમનો ઉપયોગ કરે છે.અંતિમ પરિણામ આરબીપીનું અધોગતિ છે.

તાજેતરમાં, સ્ક્રિપ્સ ઇન્સ્ટિટ્યુશન ઓફ ઓશનોગ્રાફીના પ્રોફેસર મેથ્યુ ડિઝનીએ આરએનએની શોધ કરી હતી.રિબોન્યુક્લિઝ-ટાર્ગેટિંગ કાઇમરાસ (રિબોટીએસી).RiboTAC એ હેટરોફંક્શનલ પરમાણુ છે જે RNase L ligand અને RNA ligand ને લિંકર સાથે જોડે છે.તે ખાસ કરીને ચોક્કસ આરએનએ લક્ષ્યો માટે અંતર્જાત RNase Lની ભરતી કરી શકે છે, અને પછી સેલ્યુલર ન્યુક્લિક એસિડ બ્રેકડાઉન મિકેનિઝમ (RNase L) નો ઉપયોગ કરીને RNA ને સફળતાપૂર્વક દૂર કરી શકે છે.

જેમ જેમ સંશોધકો નાના અણુઓ અને આરએનએ લક્ષ્યો વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા વિશે વધુ શીખે છે, તેમ ભવિષ્યમાં આ પદ્ધતિનો ઉપયોગ કરતી વધુ દવાઓ બહાર આવશે.